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Krebs: Forschung für neuartige Therapien erleidet einen Rückschlag

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12:23 14.09.2019
Der potenzielle Krebswirkstoff OTS964 wirkt nicht, wie bisher angenommen, auf das Protein PBK. Stattdessen entfaltet OTS964 seine krebsbekämpfende Wirkung bei CDK11-Proteinen, die bislang nicht als lebensnotwendig für Krebszellen angesehen wurden. Quelle: Sheltzer lab/CSHL/dpa
Cold Spring Harbor

Zumindest einige potenzielle Wirkstoffe gegen Krebs wirken nicht wie angenommen. Dieses überraschende Ergebnis habe eine Analyse mit ganz anderem Ziel erbracht, berichten US-Forscher im Fachjournal „Science Translational Medicine“. Demnach wirken zehn derzeit in den USA klinisch getestete Medikamente gegen Krebs nicht wie beabsichtigt. Stattdessen töten sie Krebszellen durch einen anderen, bisher unbekannten Mechanismus. Für die rund 1000 Patienten, an denen die Wirkstoffe getestet wurden, könne das womöglich gefährlich sein, warnen die Forscher. Solche sogenannten Off-Target-Effekte könnten demnach auch erklären, weshalb 97 Prozent aller klinisch getesteten Wirkstoffe gegen Krebs letztlich doch keine Zulassung der US-Gesundheitsbehörde (FDA) erhalten.

Andere Forscher halten einen solch großen Einfluss von Off-Target-Effekten jedoch für unwahrscheinlich. Michael Boutros vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, der nicht an der Studie beteiligt war, meint, es gebe zahlreiche weitere Faktoren wie Toxizität und Resistenzmechanismen, die dazu führen können, dass ein vielversprechender Wirkstoff letztlich doch nicht zugelassen wird.

Haben Forscher bisher den falschen Ansatz verfolgt?

Einige Krebsmedikamente, die derzeit getestet werden, haben den Forschern zufolge das MELK-Protein als Ziel, das als notwendig für das Wachstum von Krebszellen angesehen wird. Es kommt in großer Menge in Tumoren vor und wurde bisher als lohnendes Ziel eines Wirkstoffs gegen Krebs angesehen. Die Gruppe um Jason Sheltzer vom Cold Spring Harbor Laboratory (New York, USA) stellte nun fest, dass das Protein doch nicht entscheidend für das Wachstum einer Krebszelle ist. Ursprüngliches Ziel der Analysen war, mit geringen Überlebensraten von Krebskranken verbundene Erbguteigenheiten aufzuspüren.

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MELK-Protein nicht entscheidend für das Wachstum einer Krebszelle

Die Forscher hatten mit der Genschere Crispr-Cas dafür gesorgt, dass von ihnen gezüchtete Krebszelllinien kein MELK-Protein herstellen konnten. „Zu unserer großen Überraschung sind die Krebszellen nicht gestorben“, erklärte Sheltzer. Er und sein Team nahmen diese Erkenntnis zum Anlass, weitere Wirkstoffe gegen Krebs auf ihr Zielprotein hin zu untersuchen. „Wir haben gezeigt, dass die meisten dieser Medikamente nicht auf die gedachte Weise funktionieren, dass sie nicht die Funktion des Proteins blockieren, von dem berichtet wurde, dass es blockiert werde.“

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Medikamente könnten schwere Nebenwirkungen zur Folge haben

Der jeweilige Wirkstoff tötete in Versuchen zwar Krebszellen, aber offenbar über einen ganz anderen Mechanismus als angenommen. Alle zehn getesteten Medikamente, die an sechs verschiedenen Proteinen ansetzen sollten, wirken demnach nicht so wie bisher beschrieben. Für damit behandelte Patienten könnte das unter anderem deshalb gefährlich sein, weil die Mittel möglicherweise auch an wichtigen Zellmechanismen gesunder Zellen ansetzen und schwere Nebenwirkungen zur Folge haben könnten.

Ein wichtiger Punkt sei, dass eventuell die falsche Patientengruppe gewählt werde, wenn der Wirkstoff an einem anderen Ziel in den Krebszellen ansetze als gedacht, erläutert Boutros: „Es ist wichtig, das richtige Target zu kennen.“ Vielfach handele es sich ohnehin nicht um ein einzelnes Ziel, sondern betreffe die Wirkung mehrere verschiedene Zellmechanismen.

Forscher kritisieren: Methode sei zu ungenau gewesen

Die Forscher erklären die fehlerhaften Annahmen mit der Ungenauigkeit einer Methode, die bisher meist für die Identifizierung eines Proteins verwendet wurde: RNA-Interferenz. Damit werden Gene stillgelegt, indem das Auslesen der genetischen Informationen durch die Zelle unterbunden wird. Diese kann in der Folge ein bestimmtes Protein nicht herstellen. Es bestehe aber die Möglichkeit, dass der Prozess der RNA-Interferenz stattdessen die Produktion eines der mehreren Tausend anderen Proteine in der menschlichen Zelle störe, erläutern die Wissenschaftler um Sheltzer. Bei gut validierten Wirkstoffen sei das Ziel immer mit mehreren Methoden überprüft, um solche Fehler zu vermeiden, ergänzt Boutros.

Mit der Genschere Crispr-Cas wird ein Gen so verändert, dass kein funktionsfähiges Protein mehr daraus abgeleitet wird. Damit konnten die Forscher nachweisen, dass einer der getesteten potenziellen Krebswirkstoffe namens OTS964 nicht wie bisher angenommen auf das Protein PBK einwirkt. Stattdessen entfaltet OTS964 seine krebsbekämpfende Wirkung bei CDK11-Proteinen, die bislang nicht als lebensnotwendig für Krebszellen angesehen wurden.

Scheitern als Chance: Neue Methoden wirken vielversprechend

Sheltzer und seine Kollegen plädieren aufgrund ihrer Erkenntnisse dafür, Crispr-Cas stärker für die Charakterisierung möglicher Wirkstoffe einzusetzen. „Wenn diese Art von Beweisen routinemäßig gesammelt würden, bevor Medikamente in klinische Studien aufgenommen werden, könnten wir möglicherweise besser in der Lage sein, Patienten Therapien zuzuweisen, die höchstwahrscheinlich einen gewissen Nutzen bringen“, so Sheltzer.

Die Crispr-Cas-Methode werde inzwischen bereits standardmäßig eingesetzt, erklärt DKFZ-Experte Boutros dazu. Ähnliche Fehlannahmen sollte es damit künftig seltener geben. Generell sei aber zu bedenken, dass auch ein falsch vermutetes letztlich ein gutes Ziel sein könne. „Von vielen seit Langem eingesetzten, gut wirksamen Chemotherapien weiß man bis heute nicht genau, wie sie molekular eigentlich wirken.“

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RND/dpa

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